바이오마커(생체표지자) 기반 혁신 신약 개발기업 메드팩토는 연세대학교(정한성 교수), 재단법인 길로와 공동연구를 통해 남성 불임 치료에 핵심적인 역할을 하는 정원줄기세포를 조절하는 단백질의 작용기전을 규명했다.

이번 연구 성과로, 향후 남성 불임의 예방과 해당 단백질 기전을 활용한 치료제 개발 가능성이 열렸다.

메드팩토는 MAST4 단백질이 정원줄기세포의 ‘자가 재생’ 특성을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다고 2일 밝혔다. 이번 연구 결과는 국제 학술지 ‘세포증식’(Cell proliferation, IF : 8.755)에 게재됐다.

정소에는 정원줄기세포와 세르톨리세포가 존재한다. 이중 정원줄기세포는 정상 상태에서 ‘자가 재생’과 ‘정자로의 분화’가 균형적으로 진행된다. 하지만 세르톨리세포에 있는 MAST4 단백질이 결핍되면 정원줄기세포의 자가 재생이 감소해서 세르톨리세포단독증후군이 나타나 남성 불임의 원인이 된다.

이번 연구에서 정자 형성에 핵심적인 세르톨리세포와 정원줄기세포 사이의 상호작용을 MAST4 단백질의 관점에서 구체적으로 밝힌 만큼 향후 남성 불임의 예방과 해당 기전을 활용한 치료제 개발이 기대된다는 설명이다.

연구진은 MAST4 단백질을 제거한 생쥐의 고환에서 정원줄기세포의 세포주기를 조절하는 것으로 알려진 PLZF(Promyelocytic leukemia zinc finger) 단백질의 발현량이 현저히 감소하는 것을 확인했다. 또한 MAST4 단백질이 제거된 생쥐의 정원줄기세포에서 세포주기 진행이 정상에 비해 억제되고 자가 재생이 감소한다는 사실을 발견했다.

MAST4 단백질이 CDK2(Cyclin-dependent kinase2) 단백질에 의한 PLZF 단백질의 인산화와 활성화를 직접 유도하고, 결과적으로 세포주기와 관련된 유전자들을 조절해 정원줄기세포의 자가 재생에 긍정적으로 영향을 미친다는 것을 확인한 것이다.

또한 연구진은 MAST4 단백질 신호 경로 아래 세르톨리세포에서 분비되는 CXCL12(C-X-C Motif Chemokine Ligand 12) 단백질을 활성화하면 CDK2-PLZF 상호작용이 증가한다는 사실도 확인했다. 이를 통해 이전 연구에서 확인한 FGF2-MAST4-CXCL12로 이어지는 세르톨리세포의 신호 전달 체계가 정원줄기세포에서의 CDK2-PLZF 상호작용 및 활성화를 촉진해 정원줄기세포의 자가 재생을 조절한다는 사실을 규명했다.

연구진은 이전 연구에서 MAST4 단백질이 결핍된 생쥐에서 세르롤리세포단독증후군이 나타나는 것을 확인한 바 있다. 또한 정원줄기세포의 자가 재생을 조절하는 ERM 전사인자 단백질과 MAST4 단백질의 상호 관련성을 세르톨리세포 내에서 밝힌 바 있다.

연구진은 “남성 불임 치료에 있어서 핵심적인 역할을 하는 정원줄기세포를 조절하는 MAST4 단백질의 구체적인 기전을 세포주기 조절의 관점에서 새롭게 규명했다”면서 “이전 연구와 이번 연구로 세르톨리세포와 정원줄기세포의 FGF2-MAST4-CXCL12 신호 전달 체계가 정원줄기세포의 자가 재생을 조절한다는 사실을 밝혀냈다”고 설명했다.

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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