기존 PD-1 면역항암제 ‘키트루다’(pembrolizumab)등에 내성이 있는 환자치료를 목표로 한 새로운 치료 기전이 제시됐다.

오름테라퓨틱(대표 이승주)은 지난 14일부터 6일간 미국 플로리다 올랜도에서 열리는 '미국암연구학회(AACR, American Association for Cancer Research)에서 포스터 3개를 통해 해당 연구 성과를 발표했다고 19일 밝혔다.

여기에는 오름이 자체 개발한 TPD²(Dual-precision Targeted Protein Degradation) 기술 및 TPS²(Dual-precision Targeted Protein Stabilization) 기술을 활용한 물질들에 대한 추가 연구 결과도 포함됐다.

TPD² 기술은 세계 최초로 단백질 분해제(TPD, targeted protein degrader)를 ADC(antibody drug conjugate) 형태로 항체에 결합하는 기술이다. 이를 통해 회사는 현재까지 두가지 물질을 선보였다. ORM-5029와 ORM-6151로, 각각 유방암과 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, 이하 AML) 치료를 목적으로 한다. 또한 TPS² 기술은 세계 최초로 단백질 분해에 핵심 역할을 하는 E3 리가아제(ligase)를 저해하는 물질을 항체에 결합한 ADC 기술이다.

이번에 회사가 발표한 3개의 포스터에는 △PD-1 표적 항체와 Cbl-b 저해제 결합을 통한 향상된 전임상 면역 항암 반응 △유방암 임상1상에 활용할 ORM-5029 약력학 바이오마커 분석법 개발 △AML치료를 위한 ORM-6151의 전임상 결과 등이 포함됐다.

이중에서도 회사는 그동안 면역항암제 요법으로 알려진 PD-1 차단 요법의 한계를 극복할 기전을 제시했다. 기존 키트루다(pembrolizumab)를 활용한 치료법은 매우 성공적이지만, 절반 이상의 환자에게서 반응률이 낮거나 내성 이슈를 보여왔다.

회사는 이를 극복하기 위한 방법으로 TPS² 기술을 적용, PD-1을 표적하는 키트루다 항체에 Cbl-b 저해제를 결합했다. 이를 통해 T세포 특이적으로 Cbl-b를 막는 물질을 개발했다. Cbl-b는 T세포 활성화에 중요한 역할을 하는 E3 리가아제로, Cbl-b 저해를 통해 탈진된 T세포를 재활성화할 수 있다.

회사는 해당 TPS² 물질이 키트루다 단독 투여 대비 T세포 활성화를 강하게 이끌어낼 수 있었다고 밝혔다. 또한 쥐 종양 모델을 통해 종양 성장을 보다 효과적으로 제어했음을 확인했다.

지난해부터 유방암 환자를 대상으로 미국 임상1상이 진행 중인 ORM-5029에 대해서는 효능 예측에 한걸음 다가선 결과도 공개됐다. 이번 연구에서는 ORM-5029에 대한 반응 및 적정 용량을 예측할 수 있는 약력학 바이오마커(pharmacodynamic predictive biomarker)를 확인함으로써 임상 개발 전략에 활용 가능한 결과를 획득했다. 최근 미국 FDA가 표적항암제 용량 선정 근거 자료에 대한 요구를 강화시킴에 따라, 약력학 기반 접근법이 현재 진행 중인 임상 1상 및 향후 방향성을 위한 중요한 요소가 될 예정이다.

더불어 오름테라퓨틱은 ORM-6151이 항암유전자로 불리는 'P53 유전자 돌연변이’ 모델과 다양한 환자유래 세포주에서도 전임상 효능을 보였다고 발표했다.

GSPT1 분해제를 CD33 표적 항체에 결합한 ORM-6151은 다양한 돌연변이와 치료이력을 가진 여섯개 환자유래 세포주에서 기승인된 ADC 치료제인 ‘마일로타그(Mylotarg)’와 BMS사가 임상을 진행 중인 GSPT1 분해제 ‘CC-90009’ 대비 10-1000배 더 강력한 효능을 보였다. 또한, 정상 골수 조혈모세포에서는 두 약물 대비 ORM-6151의 효능이 낮음을 보임으로써 보다 월등한 내약성을 확인했다.

ORM-6151은 P53 유전자 돌연변이 세포주에서도 wild type 세포주와 동등한 효능을 보였다. 이는 기존 치료제인 베네토클락스(venetoclax)와 아자시티딘(azacitidine)에는 낮은 반응률을 보이는 P53 돌연변이에 대한 미충족 수요를 채울 수 있다는 가능성을 시사한다.

이승주 오름테라퓨틱 대표는 "이번 학회에서 새로운 항체 약물 접합 기술인 TPS²를 공개하게 돼 기쁘다”며 “Cbl-b 억제제의 독성 위험은 최대한 제한하고, 우리의 항체 접합 기술을 통해 약효를 최대화할 수 있음을 확인했다”고 밝혔다. 이어 “탈진된 PD-1+ T 세포의 활성화를 연장하며, TGF-β 또는 조절 T세포(regulatory T cell)와 같은 억제 신호에 대한 저항력을 제공할 수 있음을 보여줬다”고 덧붙였다.

오름테라퓨틱은 기존 단백질 분해제를 활용한 TPD² 기술과 이번에 새롭게 선보인 단백질 저해제와 항체를 결합한 TPS² 기술을 통해, 그동안 치료가 어려웠던 암 치료 영역에 적용할 수 있을 것으로 내다봤다.

회사는 전 세계 약 120개국 5만여명의 회원이 참석하는 이번 학회에서 다양한 파트너들과 미팅할 예정이다.

김사랑 기자  kimsarang0420

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