항생제 개발 플랫폼 원천 기술 보유한 신약개발 기업
인트론바이오는 1999년 1월 바이오신약, 동물용 항생제 대체체, 분자진단 및 유전자 시약 등의 개발 목적으로 설립되어 2011년 기술성 평가 특례를 통해 상장된 바이오 기업이다. 
인트론바이오의 핵심 경쟁력은 차세대 항생제 기술로 평가 받는 박테리오파지 기반 원천 기술이다. 동사는 박테리오파지 유래 항균 단백질인 endolysin 기반으로 first in class 항생제 내성균 치료제를 개발 중에 있으며, itLysin 이라는 기술 고도화를 통해 endolysin 후보물질 최적화 기술까지 정립한 상태이다. 동사에 대한 투자포인트는 1) 신규 항생제 임상 2상완료 를 통한 기술검증 예정, 2) 항생제 개발 플랫폼 기술 보유 기업으로써의 프리미엄에 있다.

SAL200(TONABACASE): 항생제 game changer
인트론바이오 파이프라인 중 최전방에 있는 치료제는 SAL200(TONABACASE)이다. SAL200은 약제내성 황색포도상구균을 타겟한다. MRSA(메치실린 저항 황색포도상구균) 치 료제 시장 규모는 2014년 기준 32억 달러 기록했지만 주요제품 특허 만료로 인해 성장 동력 을 상실한 상태이다. 때문에 신규 항생제 등장의 중요성이 부각되는 시장이다.
SAL200은 국내 단회 투여(SAD) 임상1상을 완료하고 다회 투여(MAD) 임상 1상 및 균혈증 환자 대상 효능을 평가하는 임상2a상을 동시에 진행 중에 있다. 2018년 내 다회 투여 안전 성 및 균혈증 대상 효능 data가 확보될 경우 SAL200은 기술 검증 및 상업적 가치를 동시에 인정받을 것으로 판단된다. 더불어 동사 항생제 플랫폼 기술 역시 re-rating될 전망이다.
합성 항생제 대비 SAL200의 강점은 1) 세포벽 분해 기전, 2) 세균에 대한 높은 선택성, 3) 바이오필름 상태 감염균에도 작용, 4) 현저히 낮은 내성 발현율, 5) 빠른 작용 속도 등이다.

히든 카드: 약재 내성 그람 음성균 파이프라인
그람 음성균은 세포벽 외막(LPS복합체)이 존재하는 균으로 그람 양성균과 항생제 반응이 다르다. 그람음성균 시장 규모는 2026년에 36억 달러에 달할 것으로 전망되고 있다. 신약은 2014년/2015년 출시한 Zerbaxa/Avycaz 밖에 없으며 그나마 치료범위도 제한적이다. 인트 론바이오는 itLysin 기술을 적용해 그람음성균을 타겟하는 개량형 endolysin 다수 및 아미노 글리코사이드 계열 후보물질을 확보한 상태로 동사 플랫폼 기술의 확장성을 엿볼 수 있다.

투자의견 ‘ ‘매수’, 12개월 목표주가 67,600원 제시

인트론바이오에 대해 투자의견 ‘매수에 12개월 목표주가를 67,600원으로 제시한다. 목표주 가는 MRSA치료제인 SAL20(TonaBACASE)의 적응증별 구분 및 그람음성균 치료제에 대 한 위험가중 순현재 가치를 합산해 산정했다.

기업개요
Cash cow를 보유한 신약개발 전문 기업
인트론바이오는 1999년 1월 바이오신약, 동물용 항생제대체재, 분자진단 및 유전자 시약 등의 개 발 목적으로 설립되어 2011년 기술성 평가 특례를 통해 상장된 바이오 기업이다. 사업부문으로 유 전자시약, 분자진단, 동물용 항생제대체재, 바이오신약 개발 이렇게 4개 사업을 영위 중에 있다. 매출 비중은 2017년 3분기 누적기준으로 각각 64.2%, 13.6%, 23.2%, 0.04% 비중을 차지한다.
Cash cow 사업부를 보유하고 있다는 점은 인트론바이오가 기타 신약개발 기업과 다른 차별화된 요소라고 할 수 있다. 동사가 본격적인 임상 개발비를 투입하기 전 연구 자금 자체 조달이 가능했 던 배경이기도 하다. 특히 박테리오파지에 기반한 동물용 항생제대체재 사업은 씨티씨바이오와 공 조를 통해 해외 사업개발을 진행 중에 있어 전망 역시 밝은 편이다.
그렇지만 인트론바이오 기업가치에서 가장 큰 비중은 차지할 사업은 항생제 바이오 신약 개발이라 할 수 있다. 따라서 동사에 대한 투자포인트는 신약개발 사업의 1) 신규 항생제 임상 2상완료를 통 한 기술검증 예정, 2) 항생제 개발 플랫폼 기술 보유 기업으로써의 프리미엄에 있다.

원천 기술 소개
박테리오파지
박테리오파지는 세균을 숙주로 삼는 바이러스를 총칭하는 것으로 1915년 프레데릭 드워트가 관찰 보고한 것을 시초로 다양한 연구가 이루어져 온 생물학적 제재이다. 발효 공정에서는 통제해야 할 대상으로, 유전자 연구에서는 특정 유전자를 전달할 전달체, 항체 의약품 상용화에서는 항체 라이 브러리 제조에 활용되고 있으며 최근 들어서는 항생제를 대체할 강력한 수단으로 주목 받고 있다.
인트론바이오는 박테리오파지 및 응용 연구에 관해서 세계적인 수준의 리서치 하우스로 판단된다. 박테리오파지 strain을 500종 이상 보유하고 있으며, 파생 단백질 응용 연구 및 후보물질 확립과 관련된 생명 공학적 기술 고도화까지 연구 시스템을 구축한 상태이기 때문이다.
동사의 박테리오파지 연구 역량은 동물용 항생제대체재 상업화에 적용되었으며, 박테리오파지 유 래 항균단백질인 endolysin 연구로 이어져 바이오 항생제 인체 임상까지 확장되었다.

Endolysin과 ‘itLysin’기술
Endolysin은 박테리오파지가 세균에 침투한 뒤 증식 후에 세균을 탈출할 때 이용하는 살균성 효소 (bacteriacidal enzyme)이다. Endolysin은 세균벽을 구성하는 peptidoglycan 층을 인지해 분해하 는 특징을 지니고 있다. Endolysin은 약제 내성균뿐만 아니라 저항성균 그리고 바이오필름형성 상 태의 균까지 공략하는 광범위 활성을 가짐에 따라 차세대 항생 물질로 개발되기에 적합한 소재로 판단된다.
인트론바이오는 N-Rephasin®으로 명명한 기술을 통해 endolysin 및 박테리오파지를 상업화시키 는데 제형화, 안정성제고, 공정제어 기술 등을 내재화했다. 게다가 N-Rephasin® 기술로 도출된 enolysin에 절단, 표면 막전하 변조, 소수성 최적화, 항원성 개선 등의 생명공학적 기법을 적용해 후보물질을 최적화 시키는 고도화 기술 ‘itLysin’까지 정립한 상태이다. N-Rephasin®기술로 도출 된 endolysin 후보물질을 통칭하는 명칭으로 BACASE가 확립됨에 따라 동사 endolysin 후보물 질에는 모두 접미어 BACASE가 적용된다.

거시환경 및 주요 파이프라인 요약

항생제 신약 개발 거시 환경
항생제 내성균의 출현
항생제 내성균 출현은 항생제 개발 역사와 궤를 같이한다. 그리고 항생제 개발 역사는 합성 항생제 신약 개발의 역사이다. 합성 항생제는 aminoglycosides, beta-Lactams, tetracyclines, sulfonamides, quinolones, macrolides, phenicols 이렇게 7개 계열로 큰 분류가 가능하다. 각 각 작용 기전은 차이가 있지만 기본적으로 세균이 증식할 때 필요로 하는 요소의 합성을 저해하는, 즉 정균(bacteriostasis) 작용에 기초하고 있다. 내성균의 출현 원인은 세균 증식이 항생제로 저해 되는 환경에서 항생제 작용 기전을 우회하는 소수의 균이 다시 증식해 우점하는 과정이 반복되는 데 있다.

항생제 내성균의 심각성
미국 질병통제예방센터의 2013년 자료에 따르면 미국 내 2백만명이 항생제 내성균 감염 상태이며 23,000명이 사망하는 것으로 보고하고 있다. 미국 질병통제예방센터는 항생제 내성균의 위험 수 준 urgent/serious/concerning으로 구분해 각각 해당되는 균을 지정해두고 있다. 그 중에서 가장 심각한 균으로 지목된 Clostridium difficile 의 경우 최소 25만명이 감염되었으며 14,000명이 사 망하는 것으로 보고되었다.
이러한 배경으로 Jim O’Neill의 2014년 항생제 내성균 실태에 관한 보고서는 2050년 인류 사망 원인 1위가 항생제 내성균이 될 것으로 전망하고 있다.

되살아난 항생제 개발 열기
항생제 내성균이 점차 확산됨에도 불구하고 신약 개발 기업들의 항생제 파이프라인 수는 지속적으 로 감소해 왔다. 항생제 신약 개발에는 막대한 개발비가 투입됨에도 불구하고 내성균의 출현으로 제품 수명이 감소해 수익성을 보장받기가 어려웠기 때문이다.
이에 따라 미국을 필두로 한 각국 보건 당국은 문제의 심각성을 인지하고 항생제 개발 장려 정책 (미국 GAIN Act·2012년, 유럽 PRIME·2016년)을 시행해 신규 항생제 개발을 독려하고 있다. 신 규 항생제 개발 거시환경에 개선됨에 따라 항생제 신규 파이프라인의 임상 진입 및 관련 기술이전 그리고 M&A가 활성화되고 있다.

파이프라인 요약
박테리아는 그람 양성균과 그람 음성균으로 크게 구분된다. Hans C.Gram에 의해 정립된 염색 구 분법으로 염색시약(crystal violet, iodine)으로 염색되는 균은 그람 양성, 염색이 되지 않고 에탄올 로 탈색되는 균이 그람 음성균이다. 세포벽 구조 차이에 기인하는데 그람 양성균은 두터운 peptidoglycan층을 가지는 반면 그람음성균은 peptidoglycan 층은 LPS복합체 층을 더 가진다.
그람 음성균과 그람 양성균은 항생제 반응도 다르게 나타난다. 항생제 내성균 문제는 적절한 치료 제가 없는 그람 음성균이 더 심각한 것으로 보고되고 있다. 인트론바이오는 두 종류에 모두에 대응 하는 endolysin 후보물질을 전 방위적으로 확보하고 있다.

SAL200(TONABACASE)

SAL200은 인트론바이오의 N-Rephasin® 기술을 통해 박테로오파지 SAP-1 strains에서 도출된 endolysin인 SAL-1을 API(active pharmaceutical ingredient)로 포함하는 약물이다. 황색포도상 구균에 광범위 활성을 가지는 SAL200은 그람 양성균 peptidoglycan층을 분해함에 있어 amidase 및 endopeptidase 활성을 동시에 지니는 이중활성 물질이다.
SAL200이 일차적으로 타겟하는 시장은 MRSA(메치실린 저항 황색포도상구균) 치료제 시장이다. Basilea 자료에 따르면 MRSA 치료제 시장은 2014년 기준 32억 달러를 기록했으며 2003~2014 년 연평균 11% 증가했다. 
한편 marketresearchfuture 자료는 2023년까지 MRSA 치료제 시장은 연평균 4.4% 증가해 43 억 달러를 기록할 것으로 전망했는데 과거 성장률보다 낮은 이유는 주요 제품 특허 만료로 인한 성장 동력 상실이다. 내성균을 효과적으로 공략하는 치료제가 출시될 경우 MRSA치료제 시장은 다시 성장성을 회복할 것으로 예상된다.
황색포도상 구균 감염에 의한 치료제 시장은 감염 부위에 따라 세분화할 수 있다. 피부 감염이 가 장 빈번하지만 혈액 감염에 의한 균혈증도 자주 발생한다. SAL200의 적응증 개발은 균혈증부터 시작해 점차 확대시켜 나가는 전략을 취하고 있다. 
SAL200의 특징은 1) 개발 중인 항생제들과 전혀 다른 작용기전을 가지며, 2) 박테리아에 대한 선 택성이 매우 높아 안전성 측면에서도 유리할 것으로 예상되며, 3) 바이오필름 형성 상태의 균에도 작용하며, 4) 작용 속도가 빨라 내성균 및 저항균 발생확률이 낮을 것으로 기대된다는 점이다.

건강한 피험자 36명을 대상으로 한 SAL200의 국내 임상1상(SAD)는 심각한 부작용 없이 완료되 었다. SAL200은 균혈증(bacteremia) 환자를 대상으로 하는 국내 임상2a상을 진행 중에 있다. 또 한 임상1상(MAD)도 진행될 예정으로 SAL200의 반복투여에 따른 독성을 평가함으로써 추가적인 안전성을 입증할 예정이다. SAL200의 임상2a상과 임상1상(MAD)는 인트론바이오의 플랫폼 기술 검증 및 상업적 가치 극대화에 있어서 매우 중요한 임상으로 판단된다.
SAL200 임상에 긍정적인 사항은 항생제 임상은 임상1상을 통과하면 임상2상과 임상3상에서의 성공확률이 타 적응증보다 높다는 점이다. 항생제는 인체의 systemic한 타겟을 공략하는 것이 아 니기 때문에 인체 안전성이 입증되면 동물실험에서의 유효성이 재현될 확률이 높기 때문이다.

그람 음성균 항생제 파이프라인

미국 전염병학회에서 주요 타겟으로 정한 ‘ESKAPE’ 약어로 통칭되는 6개의 박테리아 [ E n t e r o c o c c u s f a e ciu m (장알균) , S t a p h ylo c o c c u s a u r e u s (황색포도상구균) , Kle b siella pneumoniae (페렴간균) , A cin e t o b a c t e r b a u m a n nii, P s e u d o m o n a s a e r u gin o s a (녹농균) , Enterobacter spp (장내세균)]중 4개개가 그람 음성균이다. 주 감염 경로가 병원이라서 더 사회 문 제화 되고 있는 균이 약제 내성 그람 음성균이다.
2010년 인도 뉴델리에서 NDM-1(New Delhi metalo-b-lactamase, 카바페넴 계열 항생제 분해 효소)를 가진 대장균과 폐렴 간균이 보고된 이후 약제 내성 그람 음성균 감염이 화두가 된 바 있 다. 카바페넴에 내성을 지닌 Enterobacteriaceae 에 대응하기 위해서 40년 전에 개발되었다가 독 성 이슈로 사용이 금지되었던 colistin(폴리믹신 계열 항생제, lipopolypeptide일종)을 다시 사용하 고 있는 실정이다. 하지만 중국에서 콜리스틴 내성 유전자인 MCR-1을 보유한 균이 보고되면서 colistin에 내성을 지닌 Enterobacter spp 가 이미 출현했으며 국내 감염 사례도 확인된 바 있다.
결국 약제 내성 그람 음성균 치료에는 카바페넴에 계열 항생제가 효과적이었지만 내성균 발생 빈 도가 증가해 사용을 줄여야 하는 실정이다. 대체 항생제로 콜리스틴 사용이 권고되고 있지만 아직 카바페넴 외 다제내성 그람음성균에 대한 효과적인 치료제는 없는 상황이다.
GlobalData 자료에 따르면 그람 음성균 치료제 시장은 2016~2026년 동안 연평균 10.8% 증가해 36억달러에 이를 것으로 전망하고 있다. MRSA치료제 시장 전망과 단순 비교해봐도 높은 성장률 임을 알 수 있다.
인트론바이오는 각각의 그람 음성균에 대응하는 박테리오파지로부터 enolysin을 선별해 후보물질 들을 확립해 놓은 상태이다. 동사는 항생제 개발을 전문으로 하는 biotech 기업들 가운데서도 가 장 다양한 그람 음성균 파이프라인을 보유하고 있다. 적절한 치료제가 없는 시장인 만큼 그람음성 균 파이프라인 임상이 진척될수록 동사 기업가치에 프리미엄이 부여될 것으로 예상된다.

파이프라인 가치평가

위험가중 순현재 가치(rNPV) 합산 평가
SAL200(TONABACASE)
타겟 시장 규모는 marketresearchfuture 자료를 기반으로 조직별 감염율을 대입해 산출했다. 리 스크 가중(성공 확률)값은 균혈증(bacteremia)는 BIO의 Clinical Development Success Rates(2006-2014) 자료를 참조했으며, 균혈증의 경우 임상2a를 진행 중인 만큼 감염증에 대한 2상에서 허가에 대한 성공확률을 반영했다. 나머지 적응증은 1상부터 허가에 대한 성공확률을 참 조했다.

그람음성균
타겟시장 규모는 GlobalData 시장 전망을 참고했으며, 전임상 단계에 있으므로 성공확률을 보수적 으로 평가해 1상부터 성공에 대한 확률인 19.1%보다 낮은 10%를 반영했다. <자료제공:미래에셋대우>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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