▶ 9월 신약 성과 모멘텀 유효하나 기술 이전은 미지수
▶전주 이슈: 셀트리온, FDA로부터 Form 483 전달
▶금주 이슈: 제넥신 GX-H9에 대해 ESPE 학회에서 발표

◆전주 평가와 금주 투자 전략
- 매매동향: 전주 KOSPI200 헬스케어 지수는 0.8% 상승하여 KOSPI를 0.2%p상회했다. NASDAQ 헬스케어 지수는 0.8% 상승하여 NASDAQ 대비 1.0%p 상회했다.

◆전주 주요이슈
- 지난 6일, FDA는 셀트리온에게 생산 시설 실사 후 12개의 지적 사항과 관련된 권고레터 (Form 483)를 전달했다. 지난 5월에서 6월 사이 2주 동안 램시마 생산 시설에 대해 이루어진 것으로 셀트리온은 해당 사항에 대해 보완 후 답신을 한 상황이다. Form 483을 받은 것에 대해 확대 해석할 필요는 없을 것으로 보인다. 부정적인 의미가 아니라 FDA로부터 의약품 제조 과정과 관련된 수정과 보완의 기회를 얻는 것으로 판단되며, 지적 내용이 제품의 안전성 및 품질과 직접적으로 관련된 것은 아니다. 다만 우려되는 것은 이번 Form 483이 미국 내에서 JNJ의 레미케이드 마케팅 전략으로 사용될 수 있는 가능성이 있기 때문에 Form 483에 대한 셀트리온의 적절한 대응으로 생산 시설과 관련된 미국 내 램시마 판매 우려에 대한 불확실성 해소가 필요하다.

◆재미로 보는 신약이야기: 성장호르몬 결핍증 치료제
- 성장호르몬 결핍증: 뇌하수체에서 분비되는 성장호르몬이 부족하면 소아는 저신장증, 성인에게는 근육 퇴화, 연골 손상, 비만 등이 나타날 수 있다.
- 성장호르몬 치료제: 화이자, 노보 노디스크 등 다국적 기업들이 일 1회 제형의 주사제로 시장을 과점하고 있다. 환자의 편의성을 높이기 위해 주사 횟수를 줄이는 지속형 치료제 개발이 필요하다.
- GX-H9: 제넥신의 플랫폼 기술인 hyFc를 적용, 주 1회 및 월 1회 제형으로 개발 가능성을 확인했다. 9월 14-16일에 개최하는 ESPE 학회에서 소아 대상 6개월 결과를 발표할 예정이다. 지난 4월에 발표한 3개월 결과를 보아 6개월 결과도 긍정적일 것으로 예상한다.

국내 뉴스 코멘트
셀트리온 FDA로부터 생산시설 실사 후 Form 483 전달 받음
지난 6일, FDA가 셀트리온 인천 공장 실사와 관련된 12가지 사안에 대해 셀트리온에게 전달한 상황이 밝혀졌다. FDA 실사는 5월 22일 ~ 26일, 5월 29일 ~ 6월 2일 2주동안 램시마 생산시설에 대해 이루어졌다. 셀트리온에서는 해당 지적 사항에 대해 문제를 모두 수정해 보완을 마무리했다고 밝혔다.

Form 483
FDA의 심사과정에서는 최종 제품이 심사규준에 적합한지 외에 현장조사관이 현장실사후에 제조 과정, 시설 관리 등에서 규제 위반 가능성이 보이면 즉각 권고레터 (Form 483) 발송으로 사전에 위험 요소를 제어하는 위험 요소관리 시스템을 운영하고 있다. Form 483이 발행되면 2주 이내에 질문에 답신을 해야 하고, 만약 하지 않으면 FDA로부터 Warning letter을 받게 되고 해당 의약품 생산이 중단될 수 있다.

코멘트
Form 483을 받은 것에 대해 확대 해석할 필요는 없을 것으로 보인다. 부정적인 의미가 아니라 FDA로부터 의약품 제조 과정과 관련된 수정과 보완의 기회를 얻는 것으로 판단되며, 지적 내용이 제품의 안전성 및 품질과 직접적으로 관련된 것은 아니다. 현재 셀트리온은 지적 받은 상황에 대해 FDA에 답신을 한 상황이다. 다만 우려되는 것은 이번 Form 483이 미국 내에서 JNJ의 레미케이드 마케팅 전략으로 사용될 수 있는 가능성이 있다.

글로벌 헬스케어 뉴스 정리
사노피(NASDAQ: SNY) 초속형 인슐린 애드멜로그, FDA로부터 잠정 승인 획득
지난 1일, FDA는 사노피의 초속효성 휴먼 인슐린 제품인 애드멜로그 (Admelog) 100U/mL에 대해 잠정 승인을 했다. 애드멜로그는 휴마로그 (일라이 릴리)의 바이오시밀러로 혈당을 조절하는 당뇨 치료제이다. 휴마로그는 2013년 물질 특허가 만료가 되었지만 아직 해결되지 않은 특허 문제가 있기 때문에 잠정 승인을 받게 되었다.
초속효성 인슐린
초속효성 인슐린은 투여 15분 내에 효과가 발생하고, 1시간 내 최고 혈장 농도에 도달하기 때문에 당뇨 환자가 식사 진전에 투여해 식후 혈당을 효과적이면서 안전하게 조절할 수 있다. 대표적인 초속효성 인슐린은 일라이 릴리의 휴마로그 (인슐린 리스프로 100U/ml), 사노피의 애피드라 (인슐린 글루리신 100/ml), 노보노디스크의 노보래피드(인슐린 아스파트 100U/ml) 등이 주를 이루며 치열한 경쟁을 하고 있다.
코멘트
사노피의 인슐린 포트폴리오는 초속형인 애피드라와 기저 인슐린인 란투스를 보유하고 있다. 그런데도 애피드라 대신에 휴마로그의 바이오시밀러를 개발한 이유는 뭘까?
1) 바로 인슐린 펌프에서의 안전성에서 애피드라와 휴마로그가 차이가 나기 때문이다. 인슐린 펌프는 식전 인슐린을 투약할 수 있는 기기로 기기 내부에 인슐린을 보관해 주기적으로 인체 내로 투약할 수 있도록 한다. 상온에서 3일마다 한번씩 교체하는데, 휴마로그와 노로로그는 안정적으로 약물의 효과가 유지되는 반면 애피드라는 상대적으로 덜 안정적이어서 선호도가 낮은 편이다.
2) 사노피-일라이 릴리는 이미 인슐린과 관련된 특허 소송을 겪었다. 2015년 9월,일라이 릴리가 사노피에게 란투스 바이오시밀러인 베이사글라에 대해 6개월간 특허사용료 내는 조건으로 일라이 릴리는 2016년 12월에 베이사글라를 미국에서 출시했다. 기저 인슐린 부문에서 바이오시밀러 개발로 서로 간의 특허 소송이 있었던 만큼 다시 한번 초속효성 인슐린 부문에서 특허 문제가 재점화된 것으로 보인다.

셀렉티스, UCART123, 임상 중 사망으로 임상 중단 처분
지난 5일, 급성 골수성 백혈병 및 BPDCN 환자를 대상으로 하는 UCART에 대한 조기임상에서 한 명의 환자가 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine release syndrome,CRS)으로 사망하여 FDA가 임상 시험을 중단시켰다. 현재 임상에서 사용하는 용량보다 적은 용량 사용으로 임상 시험을 재개하기 위해 FDA와 논의 중에 있다.
UCART123
프랑스 바이오기업인 셀렉티스는 동종유래 유전자 변형 CAR-T 치료제인 UCART123에 대해 임상 1상 시험을 개시했다. 지난 8월 17일부터 BPDCN 환자 대상으로 임상을 개시했다. 기존 CAR-T 치료제는 환자의 T 세포를 추출해 유전자를 조작한 뒤에 다시 환자에게 주입해야 하지만 UCART123은 동종유래 CAR-T 치료제로 TALEN (transcription activator-like effector nuclease)을 이용해 인간 T세포에서 다중 유전자 교정을 유도 (T 세포의 CD52와 TCR 제거), 타인의 T 세포에도 면역 반응이 일어나지 않기 때문에 대량 생산이 가능하다.
UCART 치료제로 UCART123외에 UCART19 치료제를 개발 중에 있다. 셀렉티스는 화이자 및 세르비에와 UCART19의 글로벌 판권에 대한 기술 이전 계약을 체결했으며,계약금은 3,820만달러에 최대 3억달러 규모의 마일스톤과 로열티를 지불할 예정이다.
코멘트
CAR-T 치료제의 한계점은 다음과 같다. 기존 CAR-T 기술은 암세포에서 발현되는 오직 하나의 단백질만을 인지해서 타겟이 제한적이다. 또한 높은 독성을 갖고 있으며 한 번 주입되면 암세포들이 제거된 다음에도 기능을 멈출 수 없다. 암세포들을 표적하는 단백질들은 정상 세포에서도 발현되는데 비표적 독성이 나타날 수 있다. 마지막으로 부작용으로는 사이토카인 신드롬 (cytokine syndrome)이 나타날 수 있다. 사이토카인 신드롬은 T 세포가 생산하는 사이토카인으로 생기는 증세로 염증 반응을 과도하게 유발하여 사망에 이르게 할 수 있다. 주노 테라퓨틱스 (Juno therapeutics)는 B 세포 급성 림프구성 백혈병 환자 대상으로 진행한 임상 시험 (J CAR015)에서 5명의환자가 사이토카인 신드롬으로 사망해 임상을 중단했다.
UCART 치료제는 기존 치료제의 한계점을 극복한 부분은 있지만, 사이토카인 신드롬 증상이 나타나는 것을 조절하기 위해 용량 조절이 필요하다.

알니람(NASDAQ: ALNY), 임상 2상에서 환자 부작용으로 임상 중단
피투시란 임상 2상 중에 혈전성 사건으로 인해 연장 임상 2상을 중단했다. 해당 환자는 3번의 투약 후 심각한 두통으로 입원했고, CT 촬영 후에 대뇌 정맥동 혈전증에 의해 두통이 발병한 것을 확인했다. 이로 인해 알니람은 연장 임상 2상에서 투약을 중단했고, 약물의 안전성에 대해 다시 확인하고 있다.
혈우병 시장
혈우병 치료제 시장은 약 100억달러 규모로 샤이어, 바이엘, CSL, 노보노디스크 등에서 치료제를 개발 중에 있다. 치료 요법의 혈우병 치료제는 출혈 발생 후 2-3시간 주기로 투여를 해 출혈을 억제하는 용도로 사용되는 반면, 유지 요법으로는 주기적으로 치료제를 투여해 출혈이 발생하더라도 예방이 가능하게끔 도와준다. 주기적으로 주사제를 투여해야 하기 때문에 지속형 치료제 개발로 경쟁이 나타나고 있다.
바이오젠의 엘록테이드 (Eloctate, 3~5일에 1회 투여) 및 알프로릭스 (Alprolix, 주 2회 또는 10일 1회 투여), 샤이어의 애디노베이트 (Adynovate, 주 2회 투여), 바이엘의 코발트리 (Kovaltry, 주 2~3회 투여), CSL 베링의 앱스틸라 (Afstyla, 주 2회 투여, SK케미칼로부터 기술 도입) 등이 판매되고 있다.
피투시란 (Fitusira)
피투시란은 RNAi (RNA interference) 기술이 접목된 유전자 발현 치료제이다. A, B형 혈우병 치료 또는 유지 요법의 치료제로 월 1회 피하주사 제형으로 임상 3상(ATLAS)을 개시했다. 알니람은 사노피와 피투시란 개발 및 판매를 위한 파트너쉽을 맺었다. 알니람과 사노피는 ISTH 2017 컨퍼런스에서 임상 2상 결과를 발표했다. 임상2상 결과에서 피투시란 투여 환자들에게서 항트롬빈이 80% 감소했고 연간으로 출혈률 개선 효과를 보였다.
코멘트
하지만 혈우병 치료제 임상에 있어서 혈전증 부작용 및 환자 사망 발생이 나타날 수 있다. 피투시란의 경쟁 약물로 꼽히는 로슈의 이중 특이 항체 의약품인 에미시주맙 (Emicizumab) 임상에서 혈전증 및 환자 사망으로 우려가 커진 상황이지만, 최근 FDA와 EMA에 허가 신청을 제출했다. 피투시란도 이번 임상에서 환자에게서 나타난 부작용이 약물과 직접적인 관계로 인한 것이 아닐 경우 임상이 재개 될 것으로 판단된다.

리제네론(NASDAQ: REGN), FDA는 면역관문억제제 REGN2810에 대해 혁신 치료제로 승인
REGN2810 (Cemiplimab)은 PD-1 타겟 항체 의약품으로 리제네론과 사노피가 공동 개발 중에 있다. 지난 8일, FDA는 REGN2810에 대해 피부편평 상피세포암 (CSCC)적응증 분야에서 혁신 치료제로 지정했다. 피부편평 상피세포암은 피부암 중에서 흑색종 다음으로 치명적인 암으로 분류된다.
REGN2810
리제네론과 사노피는 최대 10억달러를 공동 투자해 개발 중인 PD-1 타겟 면역관문억제제이다. 지난 6월 미국종양학회 (ASCO)에서 REGN2810 임상 2상 중간 결과를 발표했다. REGN2810을 투여 받은 피부편평 상피세포암 환자에서 전체반응률 (ORR) 46.2% (26명 중 12명)를 보였으며, 그 중 2명은 완전 관해가 나타났다. 2019년 5월에 임상이 종료될 예정이지만, 지난 8월 리제네론은 컨퍼런스콜에서 FDA와의협의를 통해 임상 2상 결과가 획기적이라면 2018년 1분기에 허가 신청도 가능할 것으로 예상된다고 언급했다.
코멘트
유럽에서는 신라젠의 유럽 파트너인 트랜스진 (TRANSGENE)이 신장암 환자들을 대상으로 신라젠의 펙사벡과 REGN2810 병용 요법에 대한 안정성과 유효성을
확인하는 임상 1b상을 진행하고 있다. 이 외에도 고형암 환자 대상으로 BMS의 여보이와 병용 요법으로 임상 1상을 지난 2월에 개시해 하반기에 중간 결과를 확인할 수 있을 것으로 예상된다.<자료제공:KB증권>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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