제약 바이오, 삶의 질을 높이자-항암제 A to Z

제약업종에 대한 투자의견 Overweight으로 커버리지를 개시한다. 제약업체들의 주가는 시장대비 프리미엄 거래되고 있는데, 이는 신약에 대한 가치와 기술수출에 대한 기대감이 반영되고 있기 때문이다. 따라서 제약업체는 고PER에 사고 저PER에 파는 주식인 것으로 판단된다. 이러한 관점에서의 제약업계 가장 큰 트렌드는 면역항암제이다. 상위 제약사들의 면역항암제에 대한 개발성과가 향후 주가 흐름을 좌우할 것이다. 당사는 제약업 Top Pick으로 다양한 R&D 파이프라인을 보유한 한미약품을 선정한다.

제약업종에 대한 투자의견 Overweight으로 커버리지 개시
당사는 제약업종에 대한 투자의견 Overweight을 제시하며 커버리지를 개시한다. 투자의견Overweight을 제시하는 것은 1) 고령화에 따른 의약품 수요증가로 중장기적인 산업 성장이 가능하며, 2) 국내 상위 제약업체들의 우수한 개발능력으로 인해 R&D에 대한 기대감이 여전하고, 3) 2016년 마케팅 비용 및 기술 수출료 반환 등의 이슈로 부진했던 실적이 2017년 하반기부터는 턴어라운드 할 것으로 전망되기 때문이다. 제약업종 지수는 현재 바닥권이다.

고PER에 사서 저PER에 팔자
글로벌 제약업체들의 PER은 시장대비 할인거래, 국내 업체들은 시장대비 할증거래 중에 있다. 국내 제약업체들의 높은 프리미엄은 신약에 대한 가치와 기술수출에 대한 기대감이 주가에 반영되고 있기 때문이다. 제약업체들은 돈을 벌기 시작하는 시점이 다가왔을때 밸류에이션 프리미엄이 축소되면서 PER이 낮아진다. 이러한 점을 감안했을 때 제약업체들의 주식은 전형적으로 고PER에 사고 저PER에 파는 주식이다. 즉 해당시점의 트렌드 기술 보유 기업 주식 매수가 유리하다.

제약업계 최근 트랜드는 면역항암제
면역항암제는 최근 제약, 바이오 업계에서 가장 각광을 받고 있는 분야이다. 2015년 전세계 항암제 시장규모는 831억 달러이며 그 중에서 면역항암제 시장규모는 169억 달러로 20.3%의 비중을 차지하고 있다. 지속되는 면역항암제의 개발과 높은 성장성으로 인해 2022년 면역항암제 시장규모는 758억 달러로 증가, 항암제 시장내 비중은 40.0%로 상승할 전망이다. 의료계는 항암제에 있어서 1세대, 2세대, 3세대를 거치며 부작용을 최소화하기 위해 많은 노력을 기울이고 있다. 국내외 많은 제약업체들이 면역항암제 뿐만 아니라 병용요법에 대한 개발을 활발히 진행하고 있는 실정이다.

Top Pick은 한미약품, 차선호주 동아에스티
당사는 한미약품에 대해 투자의견 BUY와 목표주가 490,000원을 제시, 동아에스티에 대한 투자의견 BUY와 목표주가 120,000원, 유한양행에 대한 투자의견 BUY와 목표주가 300,000원으로 커버리지를 개시한다. 그 중에서 Top Pick은 다양한 R&D파이프라인을 보유한 한미약품, 차선호주로는 2017년 하반기 실적 턴어라운드가 예상되는 동아에스티로 선정한다.

1. 투자의견 Overweight을 제시하며 커버리지 개시
당사는 제약업종에 대한 투자의견 Overweight을 제시하며 커버리지를 개시한다. 투자의견Overweight을 제시하는 것은 1) 고령화에 따른 의약품 수요증가로 중장기적인 산업 성장이 가능하며, 2) 국내 상위 제약업체들의 우수한 개발능력으로 인해 R&D에 대한 기대감이 여전하고, 3) 2016년 마케팅 비용 및 기술 수출료 반환 등의 이슈로 부진했던 실적도 2017년 하반기부터는 턴어라운드 할 것으로 전망되기 때문이다. 제약업종 지수는 현재 바닥권에 있다.

국내 제약업종 지수를 살펴보면 2015년 한해는 지수는 변동폭이 컸었다. 특히 업종지수는 제약업을 주도하는 셀트리온과 한미약품의 주가변동에 따라 좌우되었다. 실제로 제약업종 지수는 2015년 2월 셀트리온의 자회사 호스피라가 화이자로 인수된 것을 시작으로 상승하기 시작하였다. 또한 2015년 3월에는 한미약품의 BTK 면역치료제가 엘리 릴리로의 기술수출 소식과 함께 지수가 더욱 상승하였다. 2015년 11월에는 한미약품의 퀀텀프로젝트가 사노피로, LAPS GLP/GCG가 얀센으로, 올무티닙이 자이렙으로 차례차례 기술수출 되면서 제약업 지수가 지속적으로 re-rating되었다. 하지만 2016년 하반기 베링거인겔하임 권리반환이 시작되면서 사노피의 계약 축소 등의 이벤트들로 인해서 주가가 하락하기 시작했다. 여기에 한미약품의 자체개발 기술인 랩스커버리에 대한 불확실성이 커지자 인해 주가는 계속 부진한 모습을 보였다.

하지만 2017년 6월 사노피로 기술수출된 에페글레나타이드의 임상 3상이 4분기중 재개될 것이란 소식이 전해지면서 한미약품의 기술력 평가에 대한 의구심이 해소, 주가반등이 나타났다. 사노피는 지난 8월1일 실적발표에서 에페글레나타이드의 임상 3상을 4분기 중 재개할 것으로 공표하였다. 임상이 재개되면 한미약품의 랩스커버리 기술력에 대한 불확실성 해소로 제약업종 지수가 다시 상승할 수 있을 것으로 판단된다. 또한 한미약품, 동아에스티, 유한양행 등 상위 제약사들의 2017년 하반기 실적 턴어라운드가 예상되는 점도 주가 상승세를 견인할 전망이다.

따라서 당사는 한미약품에 대한 투자의견 BUY와 목표주가 490,000원, 동아에스티에 대한 투자의견 BUY와 목표주가 120,000원, 유한양행에 대한 투자의견 BUY와 목표주가 300,000원을 제시하며 커버리지를 개시한다. 그 중에서 Top Pick으로 다양한 R&D파이프라인을 보유한 한미약품, 차선호주로는 2017년 하반기 실적 턴어라운드가 예상되는 동아에스티를 선정한다.

2. 고PER에 사고 저PER에 팔자
주요 글로벌 제약업체의 2017년, 2018년 평균 PER은 각각 16.7배, 15.2배로 이는 각국가별 시장 PER 대비 각각 5.8%, 8.5% 할인된 수준이다. 반면, 국내 상위 제약업체의 2017년, 2018년 평균 PER은 각각 34.1배, 25.7배로, 이는 시장 PER 9.7배, 9.3배 대비 각각 249.9%, 175.6% 프리미엄 거래되고 있다.

국내 제약업체들이 높은 프리미엄을 받는 것은 신약에 대한 가치와 기술수출에 대한 기대감이 주가에 반영되고 있기 때문이다. 제약업종 2015년 평균 PER은 27.5배로 시장대비 94.2% 프리미엄 거래되었으며 이는 현시점 대비 155.7%p 낮은 수치이다. 이때 국내업체들의 기술수출에 따른 마일스톤이 인식되면서 프리미엄이 축소되었고 주가는 2015년에 고점을 기록했다. 한편, 글로벌 제약시장을 선도하고 있는 글로벌 업체들의 PER은 오히려 시장대비 할인 거래되고 있는 상황이다. 이러한 점을 감안했을 때 제약업체는 전형적으로 고PER에 사고 저PER에 파는 주식인 것으로 판단된다.

제약업체들은 돈을 벌기 시작하는 시점이 다가왔을때 밸류에이션 프리미엄이 축소되면서 PER이 낮아진다. 2015년 일회성 마일스톤 인식에 따라 프리미엄이 축소되었지만 향후 임상 단계를 거치면서 유입되는 마일스톤으로 밸류에이션 프리미엄은 더욱 축소될 것으로 판단된다. 그리고 이 과정에서 주가상승세가 이어질 전망이다.

3. 제약산업은 장기 성장산업
(1) 늙어가는 한국사회
국내 제약산업은 2016 년 기준 14.8 조원의 시장규모를 형성하고 있으며, 2015 년대비 6.1%의 성장률을 시현하였고, 2007 년부터 2016 년까지 연평균 5.7%의 성장률을 시현하였다. 또한 IMS Health 는 2017 년부터 2021 년까지 연평균 3.5%의 성장률을 시현할 것으로 전망하였다. 즉, 시장의 성장률 자체는 높지 않지만 제약산업은 고령화에 따른 의약품 수요증가로 인해 꾸준한 성장세를 이어나갈 전망이다.

국내 제약시장은 2011 년까지 양호한 성장률을 유지하다가 2012 년 일괄약가인하로 인해-4.6%YoY 의 역성장세를 기록하였다. 국내 상위 제약사들의 제품이 대부분 제네릭 의약품에 치중해 있었던 만큼 제네릭 약가인하가 국내 제약업체들의 실적에 큰 타격을 준 것이다. 하지만 2012 년 이후 국내 제약업체들은 살아남기 위한 전략으로 도입 신약 위탁판매 및 신약개발에 박차를 가했고, 그 결과 성장률이 다시 회복하여 평균적으로 5%대를 시현 중인 것이다.

시장 성장률은 낮지만 꾸준한 성장세가 전망되는 가장 큰 원인은 결국 의학 발달로 기대수명이 높아지면서 나타나는 고령 인구 증가 때문이다. 한국은 전세계적으로 고령화가 가장 빠르게 진행되고 있는 국가이다. 2015 년 미국 통계청 자료에 따르면 한국은 2015 년 기준 65 세 이상 인구 비중이 전체의 13%에 불과하지만 이 비중이 2050 년에는 35.9%로 상승할 전망이다. 이는 2050 년에 세계최고 고령 국가인 일본의 40.1% 다음 2 위를 차지하는 순위다.

실제로 국내 노인인구 비중은 빠르게 상승하고 있다. OECD 자료에 따르더라도 2016년 13.5%에 불과한 국내 65 세 이상 노인인구 비중은 2060 년에 40.0%까지 상승할 것으로 전망된다. 이는 2017 년부터 2060 년까지 노인인구의 연평균 성장률이 2.1%에 달함을 의미한다.
이에 따라 65 세 이상 노인의 의료비 지출이 크게 늘어날 전망이다. 국민건강보험공단의 자료에 따르면 2015 년 기준 65 세 이상 노인 진료비 지출은 21.7 조원으로 이는 GDP 대비 1.4%에 불과하다. 그러나 이 수치가 2060 년에는 390.8 조원으로 증가하면서 GDP 대비 6.6%로 상승할 전망이다. 또한 2015 년 전체 진료비 58 조원 중에서 65세 이상 노인의 진료비는 36.8%를 차지, 이는 10 년 전인 2005 년의 24.4%에서 12.4%p 상승한 수치이다. 한국의 빠른 고령화 속도에 따른 의료비 증가는 결국 국내 의약품 수요가 꾸준히 증가할 것임을 의미한다.

특히 빠른 고령화로 인해 만성질환 환자수가 크게 증가하면서 관련된 의약품 수요가 크게 증가할 것이다. 5 대 만성질환에는 암, 당뇨병, 치매, 심장병, 호흡기질환이 있다. 고령화로 인해 이러한 만성질환 환자수는 지속적으로 증가하고 있다. 2012 년 ~ 2016년까지 연평균 환자수 증가율은 각각 암 5.7%, 고혈압 2.3%, 관절염 2.2%, 당뇨병 5.0%, 고지혈증 9.4%, 치매 11.1%, 심근경색 7.2%에 달했다. 이러한 만성질환 환자수의 증가를 감안할 때 국내 제약시장이 2021 년까지 연평균 3.1%의 성장세를 나타낼 것이란 전망은 오히려 보수적으로 보인다.

(2) 전세계적으로 급증하고 있는 암환자수
한편 고령화 사회가 되어가면서 만성질환에 의한 사망률 역시 높아지고 있는데 우리는 각종 질환 중 이번 보고서에서 사망률 1 위인 암에 대해 집중적으로 살펴보았다. WHO는 최근 매년 전세계적으로 1,400 만건의 새로운 암 진단 사례가 발생하고 있으며 20 년 후에는 암 진단 사례가 70% 이상 증가할 것으로 전망했다. 이에 따르면 2035 년 암 진단 사례는 2012 년의 1,400 만 사례에서 2,350 만 사례로 늘어날 것으로 전망된다. 특히 WHO 는 2035 년 암 진단 2,350 만 사례 중 1,380 만명이 결국 암에 의해 사망할 것으로 전망했다. 아직도 암은 인간이 정복하려고 하는 가장 큰 숙제인 것이다.

Evaluate Pharma 에 따르면 글로벌 제약시장 규모는 2016 년 기준 7,780 억 달러를 형성하고 있으며 연평균 성장률은 4% 수준이고 2022 년에는 11,210 억달러로 규모가 커질 것으로 전망하고 있다. 그 중에서 2016 년 기준 글로벌 항암제 시장규모는 약 1,000억 달러 수준으로 전체 시장대비 13.0%를 차지하고 있다. 특히 2012 년부터 2016 년의 연평균 성장률은 8.3%를 기록하며 전체 시장 보다도 높은 성장률을 기록했다. 2016 년부터 2020 년까지는 연평균 12.5%의 성장률로 과거 보다도 더욱 빠르게 성장할 것으로 전망되어 항암제 시장은 그 어떠한 치료제 보다도 미래에 대한 성장성이 밝은 시장이라고 판단된다. 그렇기 때문에 전세계적으로 많은 제약회사와 바이오회사들이 암정복을 위한 치료제를 개발 중에 있다.

항암제는 1 세대부터 3 세대를 거치며 꾸준한 연구개발에 의해 발달된 신약이 속속 개발되고 있다. 1 세대인 화학항암제 개발은 제 1 차 세계대전까지 거슬러 올라간다. 제 1차 세계대전 때 독일군이 사용한 화학무기에 ‘황산겨자’라는 독가스가 있었다. 이 독가스는 눈, 피부, 호흡기에 수포를 일으키는 발포제인데 사망한 병사를 부검하였더니 백혈구 감소로 인해 골수와 림프절이 망가져 있었다. 이러한 현상을 관찰한 약리학자들이 연구를 하여 항암제를 개발한 것이다.
특히 1942 년 예일대학의 길만 박사는 ‘황산겨자’를 이용하여 ‘질소겨자’라는 최초의 항암제를 개발했는데 이 약은 림프 조직을 억제하는 효능이 있었다. 당시 호지킨병 환자들에게 약을 사용하여 비대해진 림프절이 축소되는 효과를 보았다. 이것이 1 세대 화학 항암제의 시초이며 이후 개발을 거쳐 2 세대 표적항암제, 3 세대 면역항암제로 발전하게 된 것이다.

1 세대 항암제인 화학항암제는 항암화학요법(chemotherapy)이라고도 불리는데 암의축소, 억제, 제거를 위해 화학물질을 사용하기 때문에 붙여진 이름이다. 하지만 이 화학물질은 암세포 이외에도 정상세포까지 죽이기 때문에 부작용이 크다. 따라서 암세포만 표적하는 표적항암제가 개발되었는데 이것이 2 세대 항암제이다. 하지만 2 세대 표적항암제 역시 여전히 정상세포를 손상시키고 표적이 있는 특정 암에만 적용이 되며 내성이 쉽게 생긴다는 단점이 있다. 이러한 단점을 보완하기 위해 최근에는 우리 몸안의 면역세포를 활성화 시켜 면역억제물질을 차단하고 면역기능을 개선시키면서 암을 치료하는 3 세대 면역항암제가 활발히 개발되고 있다.

(3) 1 세대 항암제 – 화학항암제
항암 치료제 중 1 세대인 화학항암제(세포독성 항암화학요법)는 빨리 자라는 세포를 죽이는 화학물질(세포독성 항암제)을 사용하여 암세포를 죽이는 요법이다.암이 상당히 진행되었을 경우 통증, 폐색 등의 여러가지 증상이 발생하는데, 항암 치료는 이러한 암의 크기를 줄이고 증상을 완화하여 삶의 질을 높이는데 도움을 준다. 만약,암의 완치가 불가능하다면 암의 성장이나 암세포가 번지는 것을 억제하고 생명을 연장시키기 위한 방법으로도 사용된다.정상세포는 분열 능력이 조절되기 때문에 일정한 세포수와 기능을 유지한다. 하지만 암세포는 분열 능력이 조절되지 않기 때문에 신체의 상태와 상관없이 계속 분열하게 된다.

그림의 S상에서는 DNA복제가 일어나고 M상에서는 유사분열에 의해 정상세포가 두개의 딸세포로 분열된다. S, G2, M에 소요되는 시간은 일정하지만 G1은 세포에 따라 차이가 있어 세포분열에 소요되는 시간은 결국 G1에 의하여 좌우된다. 그리고 G1상이 과도하게 길어 세포분열이 휴지상태에 있는 경우를 G0상(휴지기)라고 한다.
항암제는 이러한 세포분열 주기에 따라 어느 특정 주기에 있는 세포에만 작용하는 세포주기 특이약제와 주기에 상관없이 작용하는 세포주기 비특이약제로 나누어진다. 그리고 항암제는DNA와 RNA의 합성과정과 유사분열을 방해하거나 DNA 분자 자체를 공격하는 방식으로 암세포를 죽이게 된다.
하지만 이러한 화학항암요법은 암세포 뿐만 아니라 정상세포 중 분열과 증식이 활발한 부분인 점막, 머리카락, 골수, 생식계의 세포들에도 영향을 미친다. 이에 따라 골수억제(빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증) 및 탈모, 점막염(구내염, 복통, 설사) 등의 부작용이 발생할 수 있다는 단점이 있다. 물론 이러한 부작용들은 항암화학요법을 중단하면 대체적으로 사라진다. 하지만 치료과정에서 환자들은 큰 고통을 받게 된다.
관련 암세포를 죽이는 방식에 따라 항암제는 크게 알킬화제(Alkylating agents), 항대사 항암제(Antimetabolites), 천연물질 항암제, 호르몬제의 4가지로 분류된다.
우선 알킬화제는 DNA에 직접 결합하여 DNA분자 자체를 파괴하고 DNA의 동일 나선 혹은 이중 나선 구조를 공격하여 암세포의 성장, 분열, 분화를 막는다. 알킬화제의 종류는 아래의 표와 같다.

항대사 항암제(Antimetabolites)는 정상세포의 DNA에 필요한 대사물질들과 유사한 구조를 가지고 있다. 따라서 DNA와 RNA의 구성 성분인 퓨린(Purine)과 피리미딘(Pyrimidine)의 생합성 효소에 정상 대사물질들과 경쟁적으로 결합하여 그 작용을 방해하는 방식으로 항암작용을 한다.

관련 호르몬치료는 종양세포에 그 종양의 정상조직에서 유래하는 세포성장 조절기전이 존재한다는 점에 근거하는 치료법이다. 호르몬 치료제들은 에스트로겐이나 프로게스테론 같은 호르몬에 의존해서 성장하는 암세포에 연료공급을 차단하는 방식으로 항암작용을 한다고 보면 된다.

의료진은 항암화학요법을 시행하면서 항암화학요법이 치료에 얼마나 효과를 나타내었는지를 일정한 시간 간격에 따라 평가해야 한다. 평가는 신체 검진과 혈액검사, X-선 사진촬영, 핵의학 영상검사 등을 통해 이루어진다. 평가 후 아래와 같이 분류를 하게 되고 향후에 현재의 항암치료를 유지하거나 수정, 변경할지에 대한 여부를 결정한다.

대표적인 화학항암제로는 탁센계의 파클리탁셀과 도세탁셀이 있다. 탁센계는 천연물항암제의 한 종류인데 주목나무의 일종인 태평양주목(Taxus brevifolia)의 껍질에서 유방암, 난소암에 효과가 뛰어난 Taxol이라는 물질을 분리한 것이다. 이 탁셀(파클리탁셀)은 1992년 난소암 치료제로 FDA 승인을 받았으며 BMS등 다양한 제약사들이 상업화하여 난소암, 유방암 등의 항암제로 사용되고 있다.

도세탁셀 역시 파클리탁셀과 같은 탁센계 천연물 항암제인데 유방암 치료에 주로 쓰이지만, 적응증이 비소세포 폐암, 직장암 등 파클리탁셀보다 더 다양하고, 다른 항암제와의 병용요법도 확대되고 있어 연간 2.5 조원의 시장규모를 형성하고 있다. 현재 글로벌 제약사인 사노피에서 탁소티어(Taxotere)라는 제품명으로 독점판매하고 있다. 1999 년에 비소세포암으로 처음 FDA 승인을 받았으며, 2004 년에 추가로 유방암과 전립선암으로 FDA 승인을 받았다. 탁소티어는 2010 년에 물질특허, 2012 년에 완제특허가 만료되어 도세탁셀 제네릭 출시가 본격화 되고 있는 상황이다. 사노피의 탁소티어 실적추이를 살펴보면 물질특허 직전인 2009 년에 매출 고점을 달성하고, 2010 년부터 서서히 감소하다 2012 년부터 급격히 실적이 줄어드는 모습을 볼 수 있는데, 이는 특허만료 후 제네릭 생산에 따른 매출 감소인 것으로 판단된다.

한편 셀젠의 아브락산(성분명 알부민 결합 파클리탁셀)은 세포독성항암제로 사용되어온 기존의 파클리탁셀에 셀젠만의 종양 타겟 시스템을 기반으로 한 냅 기술(nabtechnology)를 접목시켜, 알부민과 결합한 ‘탁솔’의 개량형 신약이다. 이 제품은 2005년 FDA 승인을 받았으며 기존 파클리탁셀 단독 투여시보다 정상세포에 적은 영향을 주고 암세포에는 집중적으로 작용해 많은 치료 성분이 암세포에 도달할 수 있게 해준다. 따라서 기존 파클리탁셀은 유방암과 폐암 등의 치료에만 국한 되어있었지만 아브락산은 적응증을 확대하여 투여가 가능하다.

예를들어 전이성 췌장암 표준 치료제, 비소세포폐암에서는 1 차 치료제, 유방암 2 차 치료제로써 실험한 결과, 반응률과 생존기간에 있어 아브락산을 투여했을 때가 훨씬 예후가 좋았다. 또한 투여 시간에 있어서도 기존 파클리탁셀이 3 시간 이상이었던 반면, 아브락산은 30 분으로 짧아 투여편의성 측면의 장점도 있다.
아브락산은 2005 년에 유방암으로 처음 FDA 에서 승인되었으며 2012 년 비소세포폐암,2013 년에는 전이성 췌장암으로 승인되었다. 그러면서 2013 년을 기점으로 실적이 크게 증가하기 시작하였는데 2016 년에는 9.7 억달러를 기록하였으며, 2017 년에는 10 억달러, 2018 년에는 11 억달러 매출 시현이 전망된다.

(4) 2세대 항암제 – 표적항암제
기존의 항암화학요법의 경우 암세포 이외에 정상세포까지 공격하기 때문에 부작용을 초래하였다. 그러나 최근 암의 분자생물학적 특성이 알려지면서 특정 암세포만 공격하는 항암제 개발이 이루어지고 있다. 이것을 표적항암제라 한다. 표적 암 치료는 암의 성장과 발암에 관여하는 특별한 분자의 활동을 막으면서 항암 작용을 일으키는 치료법이다. 분자와 세포변화에 초점이 맞추어져 있기 때문에 정상 세포의 손상을 상대적으로 최소화 하면서 선택적으로 암세포만 공격해 부작용을 최소화 할 수 있는 장점이 있다.
표적항암제는 암세포가 특징적으로 가지고 있는 분자를 표적하여 항암 효과를 나타낼수 있게 한다. 분자적 표적이 되는 것은 암세포의 신호전달경로, 혈관신생, 세포간질, 세포주기조절인자, 세포사멸 등이다. 이 중에서 현재 중요한 표적 치료제로 사용되고 있는 ‘신호전달경로 억제제’와 ‘신생혈관생성 억제제’에 대해서 살펴보자.
신호전달경로 억제제: 암세포의 성장에는 세포표면에 존재하는 성장인자 수용체가 중요한 역할을 한다. 성장인자가 암세포 표면의 수용체에 결합하면 수용체가 활성화되면서 세포 내부의 신호전달체계로 활성화 시켜 종양이 성장하고 전이를 일으키게 된다. 따라서 신호전달경로 억제제는 성장인자가 수용체에 결합하는 것을 방해하거나 수용체의 활성화를 차단함으로써 암세포의 성장과 진행을 억제한다.
신호전달경로를 활성화 시키는 중요한 매개 효소들로는 티로신 키나제(tyrosine kinase), 프로테인 키나제 C(protein kinase C), 파네실 트렌스퍼라제(farnesyl transferase)등이 있으며, 지금까지는 티로신 키나제의 합성을 억제하는 의약품들이 가장 많이 개발되어 사용되고 있다.
인간 상피세포 성장 인자 수용체 (EGFR, Human Epidermal Growth Factor Receptor)에는 총 4가지(HER1, HER2, HER3, HER4)가 있다. 여기에 ‘리간드’라는 물질이 결합 되면, 티로신 키나제의 활성 과정을 거쳐 세포 내로 세포성장신호가 전달되고 이에 따라 암세포가 생존, 증식, 전이를 일으키게 된다. 따라서 단일클론 항체(monoclonal antibody)와 저분자 화합물(small molecule)을 이용하여 티로신 키나제의 활성을 억제하면 항암효과를 나타낼 수 있다. 대표적인 제품으로는 글리벡(노바티스), 허셉틴(로슈), 얼비툭스(머크), 이레사(아스트라제네카), 타쎄바(로슈) 등이 있는데 단일클론 항체와 저분자 화합물로 크게 나뉘며 제품별 분류는 다음과 같다.

신생혈관생성 억제제: 종양은 크기가 작은 경우(1~2mm²이하) 혈관이 없어도 종양의 생존이 유지되지만 그 이상으로 성장하기 위해서는 산소와 영양분을 공급받아야 하며, 이 때 신생혈관의 생성이 필수적이다. 즉 신생혈관의 형성은 종양의 성장과 전이에 있어서 필수적인 요소이다. 그러므로 종양의 성장과 전이를 억제하기 위해 신생혈관의 형성을 억제해야 한다.

혈관내피세포 성장인자(VEGF, Vastcular Endothelial Growth Factor): 암세포는 성장을 위해 혈관 내피세포 성장인자(VEGF)를 분비하는데, 이것이 혈관 내피세포 표면에 있는 VEGF 수용체에 결합하면 티로신 키나제가 활성화되면서 신생혈관이 만들어진다.
그리고 만들어진 신생혈관은 종양에 산소와 영양분을 공급하게 된다. 또한 종양세포는 만들어진 신생혈관을 통해 다른 곳으로 전이를 한 다음 또다시 신생혈관을 형성하면서 성장한다. 그러므로 VEGF 경로를 차단해서 신생혈관 생성을 억제하는 표적치료제들이 개발되었다.

데이터모니터의 자료에 따르면 글로벌 표적항암제 시장규모는 2015 년 19 억 달러 수준으로 2022 년에는 30 억 달러 수준까지 커질 전망이다. 대표적인 표적항암제는 로슈의 난소암 치료제인 아바스틴이 있다. 아바스틴은 암세포에 산소와 영양분을 공급하는 신생혈관의 생성을 차단해 종양의 성장과 전이를 막는다. 주요 적응증으로는 전이성 대장암, 전이성 유방암, 비소세포폐암, 진행성 또는 전이성 신세포암, 난소암, 자궁경부암등이 있다. 미국에서는 부작용으로 인해 유방암에 대한 허가는 취소되었다. 한편 아바스틴의 2016 년 매출액은 69 억 달러를 기록, 최근 3 년동안 매출액의 변동성은 크지않는 상황이다.

(5) 3세대 항암제 – 면역항암제
1세대 화학항암제, 2세대 표적항암제에 이어서 3세대 면역항암제가 최근 제약시장의 트렌드로 떠오르고 있다. 화학항암제는 부작용이 심하고 표적항암제는 표적 대상이 제한적이고 내성이 생기면 치료효과가 급격히 떨어진다. 이러한 단점을 보완하기 위해 면역항암제가 개발 중이다.
면역항암제는 인체의 면역체계를 활성화 시켜 암세포와 싸우게 하는 암 치료법이다. 환자의 몸 속 면역체계를 활용하기 때문에 부작용이 거의 없다. 적용 가능한 환자도 많다. 예를 들면 간암 환자의 경우 면역세포가 인체의 다른 세포는 공격하지 않고 간 안에 존재하는 암만을 선택적으로 공격해 제거할 수 있다. 주로 면역 체크포인트 단백질(PD-1, PD-L1, CTLA-4)을 찾아 암세포의 면역회피 기능을 마비시켜, T세포(면역세포)가 암세포를 파괴하는 것을 도와주는 방식이다.
최근 암치료는 표적항암제에서 면역항암제로 이른바 ‘패러다임 시프트’가 이루어지고 있다. 그리고 면역항암제는 인체의 면역시스템 이용 방법에 따라 능동적/수동적 면역치료로 구분할 수 있다.
수동적 면역치료: 체외에서 다량으로 만들어진 면역반응 성분 (면역세포, 항체, 사이토카인 등)을 암환자에게 주입하여 암세포를 공격하는 치료방법이다.
능동적 면역치료: 개인의 항체와 면역세포를 능동적으로 활성화 또는 생산시키게끔 하여 암세포를 공격하는 치료방법이다.

현재 암 면역치료제로서 가장 활발하게 연구가 진행되고 있는 분야는 면역 체크포인트억제제로 PD-1/PD-L1 이 활발히 진행되고 있다. 암세포 표면에는 PD-L1 이라는 단백질이 있는데, 이 PD-L1 은 T 세포의 표면에 있는 PD-1 과 결합하게 되면 T 세포가 암세포를 정상세포로 인식하고 공격하지 못한다. 따라서 면역항암제는 T 세포의 PD-1 수용체에 달라붙어 암세포의 회피기능을 억제한다.

또 다른 면역체크포인트 제제는 CTLA-4 억제제이다. 몸 속에 암세포가 생기면 면역체계는 암세포 표면에 있는 특이한 단백질인 항원(APC, antigen-presenting cell)을 인식하는데, 이때 항원세포의 B7 분자가 T 세포의 CD28 수용체와 결합하게 되면 T 세포가 활성화 된다. 그러면 T 세포는 암세포를 공격하게 되는데 암세포가 항원세포의 B7분자를 T 세포의 CTLA-4 와 결합하게 하여 T 세포를 억제시켜 암세포를 공격하지 못하게 한다. 이때 이필리무맵(ipilimumab, 제품명 여보이)을 투여하게 되면 Anti-CTLA-1 항체로 CTLA-4 에 결합하면서 항원의 B7 이CTLA-4 에 결합하지 않고 정상적으로 CD28 에 결합하게 하면서 T 세포를 활성화 시켜 암세포를 공격하게 한다.

면역항암제는 최근 제약, 바이오 업계에서 가장 각광을 받고 있는 분야이다. GBI 리서치 자료에 따르면 2015 년 전세계 항암제 시장규모는 831 억 달러이며 그 중에서 면역 항암제 시장규모는 169 억 달러로 20.3%의 비중을 차지하고 있다. 하지만 지속되는 면역항암제의 개발과 높은 성장성으로 인해 2022 년 면역항암제 시장규모는 758 억 달러로 증가, 전체 항암제 시장에서의 비중도 40.0%로 상승할 전망이다.

미국 FDA에 승인된 면역항암제로는 2010년 첫 승인된 프로벤지가 있고, 그 다음 2011년 승인된 CTLA-4 억제제인 BMS사의 ‘여보이’가 있다. 현재 면역항암제에서 가장 많이 쓰이고 있는 항암제는 키트루다(머크), 옵디보(BMS) 그리고 여보이이다. 그 중에서도 PD-1 억제제인 키트루다와 옵디보가 가장 큰 성장을 할 것으로 전망된다.
키트루다의 적응증은 흑색종으로 2014년에 FDA 승인을 받았다. 첫해 매출액은 5,500만달러에 그쳤으나 2015년 5억 6,600만 달러, 2016년에는 14억 200만 달러로 매출액이 매년 큰 폭의 성장세를 이어가고 있다. 블룸버그 전망치에 따르면 2018년에는 56억 3,500만 달러를 달성할 전망인데, 이는 머크 전체 매출액의 13.6%를 차지하는 수준이다. 머크의 2016년 매출액은 398억 달러인데, 이 중에서 블록버스터 제품인 당뇨병치료제 자누비아/자누메트(FDA 승인연도 2007년)의 전체 매출비중이 15.3%다. 이를 감안했을 때 키트루다는 시판 이후 4년만에 블록버스터급으로 성장 가능할 것으로 전망된다.

그에 비해 BMS 의 옵디보는 이미 블록버스터이다. 옵디보는 2014 년 흑색종으로 FDA승인 이후 2015 년에는 폐암과 신장암으로 추가 승인이 나면서 2016 년 매출액 37 억7,400 만 달러를 기록, BMS 품목별 매출액 중 가장 높은 매출액을 시현하였다. 이는 2016 년 BMS 의 전체 매출액 194 억 달러 중 19.4%를 차지하는 비중이다. 2016 년 BMS 의 연간 EPS 성장률은 +184.0%YoY 를 달성했는데, 그 이유는 결국 옵디보 매출의 고성장에 있다. 블룸버그 전망치에 따르면 2018 년에는 매출액 49 억6,400 만 달러를 달성할 것으로 예상되는데, 이렇게 되면 옵디보 매출은 전체 매출액의 23.8%가 된다.
면역항암제는 확률적으로 10 명 중에서 2 명에만 효과가 있기 때문에 제약사들은 최근 병용투여 개발을 많이 진행 중에 있다. 이러한 병용투여는 국내 업체들에서도 많이 개발하고 있는데, 신라젠은 BMS 의 여보이와 병용투여를 임상시험 중에 있으며 제넥신은 머크의 키트루다와의 병용투여를 임상시험 중에 있어 그 성과가 주목된다.

(6) 국내 상위 제약사 항암제 개발 동향
국내 상위 제약사들도 다양한 신약개발 파이프라인을 보유하고 있지만 앞으로는 가장시장규모가 큰 항암제와 당뇨병 치료제 개발에 집중할 전망이다. 특히 국내 제약사들의 경우 표적항암제 개발에 많이 집중되어 있다. 그 중에서도 R&D파이프라인을 가장 많이 보유하고 있는 한미약품의 개발 그리고 기술수출이 활발히 진행되고 있다.
한미약품의 신약 파이프라인 중에서 주요 항암 치료제로는 Pan-RAF 저해제가 있다. 이는 기존 RAF 저해제의 경우 흑색종 암에만 허가를 받았으나 한미약품의 파이프라인은 적응증이 고형암으로 다양한 암종에 사용이 가능하다는 장점이 있다. 현재 임상 1상 중에 있으며 2016년 9월에 제넨텍으로 기술수출 되었다.
그 이외에도 항암제는 아니지만 자가면역 치료제인 BTK 면역치료제의 경우 현재까지자가면역으로 허가를 받은 제품이 없는 상태이지만 연구에서는 긍정적인 효과가 입증되고 있는 상황이다. 따라서 이 제품이 출시되었을 경우 자가면역치료제로는 글로벌하게 최초로 허가받은 신약이 될 것이다. 이 제품의 또 다른 장점은 기존의 치료제들은 대부분이 주사제인 반면, 한미약품의 제품은 경구투여가 가능하여 복용의 편리성이 있다는 점이다. 현재 엘리릴리사로 기술수출 되었으며 글로벌 임상 2상 결과에 따라 다른 자가면역으로 확대할 예정이다.
이 외에도 Pan-HER 억제제인 포지오티닙을 미국 스펙트럼사와 같이 미국 임상 2상 중에 있으며, 폐암치료제인 올리타의 경우 자이랩과 함께 미국 임상 3상을 진행 중에 있다. 한편 2016년 9월 미국 제넨텍사에 기술수출한 고형암 치료제 Pan-RAF저해제의 경우는 국내 임상 1상을 진행 중에 있다.
한미약품의 항암제들은 대부분 합성신약이라 바이오 기술이 접목되진 않았지만 LAPSCOVERY와 PENTAMBODY의 보유 기술은 글로벌 회사에는 없는 기술력이다. 현재 북경한미에서는 PENTAMBODY 플랫폼을 활용한 항암제를 개발중에 있으며 사노피로 기술이전된 퀀텀 프로젝트(당뇨 치료제)는 LAPSCOVERY 플랫폼을 사용한 신약이다. 그러므로 한미약품은 타 경쟁사 대비 우수한 기술력 보유에 따른 다양한 신약 파이프라인 성과에 대한 긍정적인 기대가 가능하다 판단된다.

동아에스티는 면역항암제인 MerTK저해제를 글로벌 제약사 애브비와 공동으로 개발 중에 있다. 아직까지는 전임상 중으로, 전임상까지는 동아에스티와 애브비가 공동 개발하고 국내 판권을 제외한 이후 임상 개발, 허가 및 판매는 애브비사가 진행할 예정이다. MerTK 저해제는 MerTK활성을 저해함으로써 암세포 자가사멸 시, 면역 회피 차단 및 항암 면역 활성화를 촉진시키는 역할을 한다. 면역체크포인트 억제제와 다른 항암제와 병용시에 그 효과를 더 극대화 시킬 수 있는 장점이 있으며, 새로운 기전의 first-in-class 면역항암제라 성공할 경우 매우 긍정적이다.
유한양행의 경우는 표적항암제 비소세포폐암 ‘YH25448’ 임상 1상을 진행하고 있다. YH25448은 3세대 상피세포성장인자수용체(EGFR) 티로신 키나제 억제제이다. 이 치료제의 목표는 뇌전이 유무, EGFR 변이 양성 비세포폐암 환자의 1차 치료제 및 EGFR, T790M 변이 양성 비소세포폐암 환자의 2차 치료제에 대한 적응증을 가져가는 것이다. YH25448의 경우 임상 1상 종료 이후에는 기술수출이 가능할 전망, 2018년에는 유한양행의 기술수출에 대한 모멘텀도 기대해 볼만 하다.<자료제공:SK증권>

박병우 기자 bwpark0918@pharmstock.co.kr

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