암이 낫는다! 현재 가장 hot한 분야는 단연 CAR-T
현재 제약/바이오 산업에서 가장 뜨겁고, 빅파마가 큰 관심을 보이는 분야는 단연 CAR-T다. 급성림프구성백혈병에 대해 완치율이 80~90%에 달하는 등 dramatic한 효능을 보이고 있 다. 작년 길리어드가 카이트를 119억 달러에 인수하기로 발표한 데 이어, 올해 초 셀진이 주 노를 90억 달러에 인수하기로 결정했다는 점에서 CAR-T의 높은 인기를 실감할 수 있다.

발목 잡던 부작용도 이제 충분히 컨트롤 가능
CAR-T에 대한 가장 큰 우려는 사이토카인 방출 신드롬과 신경독성이었다. 임상 도중 종종 사망 환자가 발생해 안전성에 대한 우려가 높았지만, 암세포 항원 특이성이 높은 항체 발굴, 자살 유전자 도입, 면역글로불린(IVIG) 투여 등 빠른 기술 개발로 부작용은 이제 충분히 극복 가능한 수준이 됐다. 따라서 CAR-T가 당분간 항암치료 트렌드의 중심에 있을 것은 더욱 분 명해졌다는 판단이다. 

최대 관전 포인트: ① 고형암 타깃 CAR-T와 ② 타가(off-the-shelf) CAR-T
CAR-T 경쟁에 있어 최대 관전 포인트는 다음과 같다. 첫째, ‘고형암에서도 효능을 보일 것 인가’이다. 현재 출시된 CAR-T의 적응증은 모두 혈액암으로 고형암 대상 CAR-T는 개발이 더딘 상황이다. 이에 새로운 항원 발굴 및 병용투여, 국소투여 등 다양한 연구가 진행 중이 다. 둘째, ‘타가 CAR-T가 가능할 것인가’이다. 킴리아와 예스카타는 자가 CAR-T라 약가가 5억원에 달하며, 17~22일의 배양기간이 필요하고, 병원과 생산 시설과의 접근성이 높아야 한다는 제약이 따른다. 따라서 기성품화가 가능한 타가 CAR-T 개발이 절실한 상황이며, 셀 렉티스와 셀리아드 등이 초기 임상에서 의미 있는 결과를 얻은 상황이다.

국내 관련 업체는 녹십자셀과 바이로메드, 바이넥스, 앱클론 등 
국내에서는 녹십자셀과 바이로메드, 바이넥스, 큐로셀 등이 관련 업체다. 대부분 개발 초기 단계지만 신규 타깃 적용 및 유전자 편집 기술 도입 등 새로운 시도가 이어지고 있다. 향후 CAR-T의 생산과 병원과의 접근성, 부작용에 대응할 전문인력 등을 고려하면 대형 업체와의 협력은 필수적이다. 이러한 의미에서 글로벌 최고 수준의 암센터인 City of Hope 및 CAR-T 개발 업체인 페프로민 바이오와 손을 잡은 바이넥스에 관심을 가질 필요가 있다는 판단이다.

현재 가장 hot한 분야는 단연 CAR-T, 대규모 M&A도 이어져
현재 제약/바이오 산업에서 가장 뜨겁고, 글로벌 제약사가 큰 자금을 투자하고 있는 분야는 단연 CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-cell)다. 작년 8월 길리어드가 카이트 파마(이하 카이트) 를 119억 달러에 인수하기로 발표한 데 이어, 올해 1월 셀진이 주노 테라퓨틱스(이하 주노)를 90 억 달러에 인수하기로 결정했다는 점에서 CAR-T의 높은 인기를 실감할 수 있다.
이번 인수를 통해 길리어드는 글로벌 두 번째 CAR-T인 예스카타를 확보했으며, 셀진은 세 번째 CAR-T로 예상되는 JCAR017을 손에 넣을 수 있게 됐다. 
카이트와 주노는 대규모 적자가 이어지고 있었음에도 불구하고, 인수 직전 시가총액은 각각 79.5 억 달러, 77.4억 달러로 시장에서 높은 가치를 인정받고 있었다. 

우려됐던 부작용도 이제 충분히 컨트롤 가능
CAR-T 임상 도중 환자가 사망하는 사례가 발생해 임상이 중단되는 경우가 종종 있었다. 사망 이 유는 CAR-T 투약으로 인한 사이토카인 방출 신드롬(Cytokine release syndrome, CRS)과 신경 독성이었으며, 이 두 가지 부작용은 CAR-T 개발에 있어서 최대 리스코 요인으로 언급되어 왔다. 
하지만 CAR-T의 빠른 기술 개발로 부작용은 이제 충분히 극복 가능한 수준이 됐다. ① 1세대에 서 3세대 CAR-T로 발전하면서 암세포 항원 인식 능력이 높아져 정상 세포를 공격하는 경우가 줄 었고, ② 부작용이 나타났을 때 그 기능을 끌 수 있는 자살 유전자를 도입했으며, ③ 사이토카인 방출 신드롬 발생 시 기존 류마티스관절염 치료제로 쓰이던 악템라(사이토카인인 IL-6의 작용을 억제)를 이에 대한 치료제로 사용하는 방법을 찾았다. ④ 정상인의 혈액에서 얻어진 면역글로불린 (IVIG)을 투여해 정상 B세포 손실로 인한 감염 위험에도 대비할 수 있다. 
이처럼 두 가지 부작용이 큰 우려가 되지 않기에 CAR-T가 항암치료 트렌드의 중심에 있을 것은 더욱 분명해졌다는 판단이다. 
 
향후 관전 포인트 1) 혈액암뿐만 아니라 고형암에서도 효능을 보일 것인가
이제 CAR-T 개발에 있어 최대 관전 포인트는 ‘과연 고형암에서 효능을 보일 수 있을 것인가’이 다. 지금까지 출시된 킴리아와 예스카타, 출시를 앞두고 있는 JCAR017의 적응증은 모두 혈액암 이다. 이들 약물은 암세포의 CD19 항원을 타깃으로 하고 있는데, CD19이 주로 혈액암에서 발현 되며 CAR-T가 혈액을 통해 암세포에 도달하기 수월하기 때문이다. 
위암, 간암, 폐암 등 시장이 큰 고형암에 대해서는 CAR-T의 효능이 아직 입증되지 않았고, 개발 이 쉽지 않을 것이라는 시각도 존재한다. 

고형암에 대한 성과가 더딘 이유는 다음과 같다.
첫째, 혈액암의 CD19과 다르게 아직 고형암에서 특이적으로 발현되는 항원을 찾지 못했다.  둘째, 종양미세환경에서 T세포의 활동이 억제된다.  셋째, 암세포가 분비하는 면역관문 분자 때문에 면역기능이 약화된다.  넷째, 혈액을 통해 이동하는 T세포의 특성상 고형암까지 전달이 어렵다. 
CAR-T 개발사들은 이를 극복하기 위한 다양한 연구 및 임상을 진행 중이며, 그 결과가 서서히 나 타나고 있다.
우선 정상 세포에서는 발현되지 않고 고형암에서 주로 발현되는 새로운 항원이 밝혀지고 있다. 예 로 GD2 항원은 주로 신경아세포종, 골육종 등에서 나타나며, EGFR 항원은 폐암과 직장암, 난소 암에서, IL-13Rα2와 EGFRvIII은 악성뇌교종, GPC3은 간세포암과 폐의 편평상피세포암에서 발현 된다는 점을 찾았다. 
종양미세환경와 면역관문 분자를 극복하기 위해 면역관문 억제제 또는 항암바이러스 제제와 병용 투여하거나 두 개의 항원을 동시에 타깃해 그 항원들이 모두 존재하는 암세포만 공격하는 CAR-T 개발 등의 연구가 활발히 진행 중이다. 암세포에 전달되는 CAR-T의 수를 늘리기 위해 정맥투여가 아닌 국소투여 하는 임상도 이루어지고 있다.

이러한 노력으로 고형암에 대한 긍정적인 성과가 발표되고 있다. 미국의 유명한 암전문 병원 City of Hope의 의료진은 악성 교모세포종 환자에게 IL-13Rα2를 타깃으로 하는 CAR-T를 뇌종양에 직접 주입했을 때 암세포가 완전히 소실되는 것을 확인했다고 밝혔다.
미국에서 Mustang Bio, Bellicum, Sorrento, Aurora BioPharma 등 다양한 바이오 업체가 고형 암에 대한 임상을 진행 중이며, 이 중 Celyad(셀리아드)가 빠른 성과를 보이고 있다. 
셀리아드는 NKG2D receptor를 발현시킨 CAR-T를 개발해 직장암, 난소암 등 5종의 고형암을 대 상으로 임상을 진행하고 있다. 임상 결과 전이성 직장암 환자 2명이 투약 후 3개월 동안 질병이 진행되지 않은 안정병변(stable disease) 상태가 유지됐으며, 난소암 환자에서도 유의미한 데이터 가 나왔다. 독성을 비롯한 부작용 이슈도 없었기에 셀리아드는 고형암에 대한 임상을 확대 실시할 계획이다.
카이트를 119억 달러에 인수한 길리어드도 작년 12월 CAR-T 조작 기술을 보유한 셀디자인랩스 를 5.67억 달러(계약금만 1.75억 달러)에 인수해 고형암 타깃 CAR-T 개발에 박차를 가하고 있 다. 셀디자인랩스는 synNotch와 Throttle이라는 플랫폼 기술로 종양미세환경을 극복하고 CAR-T 의 안전성을 높이는 연구를 하고 있으며, 전립선암과 간세포암에 대한 후보물질을 확보하고 있었다.

향후 관전 포인트 2) 자가 CAR-T가 아닌 타가 CAR-T가 가능할 것인가
두 번째 관전 포인트는 과연 ‘타가 혹은 off-the-shelf(기성품) CAR-T가 가능할 것인가’이다. 현 재 킴리아의 약가는 47.5만 달러, 예스카타는 37.3만 달러에 달한다. CAR-T가 현존 최고의 항암 제라 불릴 만큼 높은 효능을 보여주고 있지만 4~5억원이라는 약가는 환자와 정부, 사보험사 입장 에서 부담일 수 밖에 없다. CAR-T의 약가가 높은 이유는 환자의 혈액을 채취해 T세포를 분리하 고, 분리된 T세포를 개량 후 배양 과정을 거쳐 환자에게 재주입하기에 원가가 높기 때문이다. 
또한 CAR-T를 생산하는 기간이 킴리아가 약 22일, 예스카타가 17일 걸리기에 위급한 환자에게 사용하는데 어려움이 있고, 병원과 생산 시설이 거리상으로 가까운 곳에 위치해야 한다는 제약이 있다. 환자 맞춤 의약품이기 때문에 대량생산도 안 된다.
이를 극복할 수 있는 방안이 타가 혹은 off-the-shelf(기성품) CAR-T다. 자기 세포가 아닌 건강 한 공여자의 T세포로 CAR-T를 생산해 제품화 시켜 놓으면, 위급한 환자에게 사용이 가능하고, 생 산 시설과 먼 병원에 입원해도 투약이 가능하며, 대량생산을 통해 원가를 낮출 수 있다.

타가 CAR-T 개발을 위해 다양한 바이오 업체가 연구를 진행 중이며, 가장 앞서있는 제품은 셀렉 티스의 UCART19와 셀리아드의 CYAD-101이다. 
셀렉티스는 원래 탈렌 유전자 편집 기술을 근간으로 설립된 업체로, 자사의 기술을 적용해 타가 CAR-T인 UCART19를 개발했다. UCART19는 T세포에서 이식편대숙주반응을 일으킬 수 있는 ‘T cell receptor’와 조혈모세포이식 시 투여했던 CD52 항체 치료제의 영향을 피하기 위해 ‘CD52’를 없앤 T세포로 타가 CAR-T에 대한 가능성을 임상으로 확인 중이다. 
미국혈액학회인 ASH 2017에 발표된 내용에 따르면, 성인/소아 급성림프구성백혈병 환자를 대상 으로 임상을 진행한 결과 전체 환자의 83%에서 완전관해를 확인할 수 있었다. 이는 노바티스가 킴리아의 FDA에 승인을 위해 데이터를 제출했을 때와 같은 수치다. 게다가 이때 킴리아는 환자의 49%가 CRS를 겪었지만, UCART19의 경우 소아환자는 심각한 부작용이 없었고 성인환자 6명 중 1명만이 CRS를 겪는 등 부작용도 크게 낮아질 것으로 기대된다.
셀렉티스 다음으로 셀리아드가 그 뒤를 쫓고 있다. 셀리아드의 타가 CAR-T인 CYAD-101은 TIM(T-cell inhibitory molecule) 펩타이드를 발현시켜 동종이계 면역반응을 컨트롤하는 방식이며 최근 임상1상을 준비 중에 있다.

국내 관련 업체는 녹십자셀과 바이로메드, 바이넥스, 앱클론 등
국내 CAR-T 관련주는 상장사 중 녹십자셀과 바이로메드, 바이넥스, 앱클론 등이 있고, 비상장사 로는 툴젠(코넥스 상장)과 큐로셀, 유틸렉스, 바이오큐어팜(캐나다 증시 상장) 등을 꼽을 수 있다. 대부분 개발 초기 단계라 성공 가능성을 논하기는 이르지만, 신규 타깃을 적용하고 유전자 편집 기 술을 도입해 효능을 높이는 등 다양한 연구가 진행되고 있기에 기대해볼 만하다는 판단이다. 
다만 CAR-T의 생산과 병원과의 접근성, 투여 후 부작용에 대응할 전문인력 등을 요하기에 이를 모두 갖춘 대형업체와의 협력은 필수인 것으로 보인다. 
이런 의미에서 페프로민 바이오의 3대 주주로 올라선 바이넥스를 지켜볼 필요가 있다. 페프로민 바이오는 작년 4월 세계 최고 수준의 암전문 병원 City of Hope의 핵심 인력들이 세운 CAR-T 전 문 업체다. 킴리아와 예스카타 등 기존 CD19 타깃 CAR-T 치료를 받은 환자 중 약 30%가 재발 하는 것으로 보고되는데 페프로민 바이오는 BAFF-R(B-cell activating factor receptor)라는 신 규 항원을 발굴해 재발 환자를 타깃으로 CAR-T를 개발하고 있다. 현재 미국에서 전임상 중이며 내년 임상1상 진입을 목표로 하고 있다.
참고로 City of Hope는 제넨텍의 세계 최초 재조합 단백질의약품인 인슐린의 생산을 구현했으며, 카이트와 주노를 포함한 미국 내 대부분의 CAR-T 생산과 임상을 담당하면서 업계 최고의 치료 시스템을 갖추고 있다. 
지난주 바이넥스는 페프로민 바이오의 CAR-T 개발 능력과 City of Hope의 시스템을 바탕으로 기 존 중국 파트너와 함께 중국 CAR-T 시장에 진출할 계획을 밝혔다. 아직 계획 단계지만 향후 구체 화될 시 글로벌 최고 수준의 파트너와 중국의 커다란 시장 규모를 고려하면 관심권에 두어야 할 업체라는 판단이다.  <자료제공:미래에셋대우>
 

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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