면역관문억제제와의 병용투여: 항암제 개발의 새로운 트렌드

면역관문억제제의 등장으로 현재 항암제 개발 분야는 그 어느 때보다 병용투여에 대한 관심이 높다. 생체 내에서 면역기능 활성과 관련된 항암 신약물질들은 면역관문억제제와의 병용투여 임상을 통해 암에 대한 치료율 증가를 기대하고 있으며, 국내에서도 면역관문억제제와의 병용투여 임상을 진행하고 있는 회사들은 이에 대한 기대감으로 높은 가치를 부여받고 있다. 위에서 언급하였듯이, 하이루킨은 면역관문억제제와의 병용투여로 항암 치료율 증가가 기대되는 물질이다. 그 동안 지속형 성장호르몬에만 초점이 맞춰져 있던 제넥신의 가치가 2018년 하이루킨의 병용투여 임상 진입으로 한 단계 상승할 것으로 기대된다.

하이루킨(Hyleukin)은 지속형 IL7
제넥신이 개발한 하이루킨이란 원래 생체 내에 존재하는 싸이토카인의 일종인 IL7(Interleukin 7)에 제넥신의 지속형 플랫폼 기술인 Hybrid Fc가 결합된 지속형 IL7 제제이다. IL7은 암세포 살상과 관련된 공격성 T 세포를 증가시키고 항암면역 기능을 억제하는 Treg은 증가시키지 않아 T세포의 면역 기능을 강화시키는 역할을 는 물질로 매우 오래 전부터 항암제 개발과 관련해서 훌륭한 타겟으로 인식되어 왔다. 그러나 자연계에 존재하는 IL7은 매우 불안정하여 제조 및 생산이 어려웠으며, 체내 반감기가 짧아서 의약품으로 개발되기에는 한계가 있는 물질이었다. 제넥신은 지속형기술인 Hybrid Fc를 적용 IL7의 반감기를 증가시켰으며, 이를 통
해 IL7을 Druggble하게 만듦으로써 혁신 신약후보물질로써의 개발을 가능하게 하였다.

단독투여와 병용투여 모두 개발 가능

이루킨 자체만으로 T 세포 증식 효과가 있으며 단회투여만으로도 6개월 이상 T세포의 숫자가 증가해 있음을 임상 1상을 통해 확인하였다. 환자의 T세포 수가 많을수록 생존률도 높다라는 기존 연구결과를 고려하면, 하이루킨 그 자체만으로도 충분히 항암제로의 개발 가능성이 높다고 할 수 있다. 또한 T세포의 숫자와 기능을 강화시킨다는 측면에서 면역관문억제제, 암백신 및 CAR-T 등과의 병용투여로 암 특이적 T세포 증가 및 지속력 강화를 통해 항암제로의 시너지 효과를 기대할 수 있다. 현재 제넥신은 하이루킨의 글로벌 병용투여 임상을 원활하게 진행하기 위해 NoImmuneTech(NIT)라는 미국 법인 자회사를 설립 2018년도 부터 각종 고형암을 대상으로 임상 2a상을 진행할 예정이다.

면역항암제로서의 하이루킨(Hyleukin)
1) 하이루킨이란?
제넥신이 개발한 하이루킨은 제넥신의 특허기술인 N-말단 유전자 조작기술과 지속형 플랫폼 기술인 Hybrid Fc와의 융합을 통해 반감기가 짧은 기존의 IL7의 단점을 해결한 항암제이다.
N-말단 유전자 조작을 통해 기존 IL7 보다 안전성과 생산성을 지속시켰으며, hybrid Fc와의 융합을 통해 IL7 고유기능의 손상없이 반감기를 지속시키는 효과를 나타내고 있다.

면역항암제로서의 하이루킨은 지금까지 수행된 동물실험과 임상 1상의 연구결과에 따르면,암 면역치료에 필수적으로 필요한 Effector memory T 세포의 수와 기능을 증진시키며, 단회투여로 증가된 T 세포의 숫자가 6개월 이상 지속되는 임상결과를 확인하였다. 더불어 IL2 와는 달리 항암 면역 기능을 억제하는 Treg를 증가시키지 않음으로써 항암 효과를 더욱 증대시키는 효능을 보이고 있다.

2) 면역항암제 개념
3세대 항암치료제인 면역항암제
면역항암제란 우리 신체 고유의 면역기능 활성화를 통해 암 살상력을 증가시켜 항암효과를 유발하는 치료제를 의미한다. 항암 환자의 경우 암 세포를 공격하는 면역세포인 T 세포 숫자 자체가 감소해 있거나, 이들의 공격력이 약화되어 있기 때문에 기존 항암 치료 방식인 화학요법이나 표적항암제를 투여한다 할지라도 그 치료효과가 기대보다 낮은 경우가 많다. 이와 같은 사실을 기반으로 도입된 3세대 항암 치료 기법으로 최근 개발된 많은 항암제, 면역관문억제제나 암치료 백신, 그리고 CAR-T가 이에 속한다고 할 수 있다.

따라서 면역항암제는 1) T 세포 수를 증가시키는 방식이나, 2) T 세포의 기능을 활성화 시키는방식으로 나눌 수 있다. 1) T 세포 수를 증가시키는 방식은 환자 체내의 T 세포 수 증가를 위해 강력해진 T 세포를 외부에서 공급하는 방법과 싸이토카인 등을 이용해 체내 T 세포증가 및 암세포 특이적인 T 세포 증가를 유도하는 내부 생성 유도 방식이 있다. 전자는 일반적인 면역세포치료제 방식으로 환자의 T 세포를 꺼내 T세포의 수를 증가시키거나 활성화 시킨 뒤 다시 넣어주는 방식으로 국내에서 녹십자셀이 개발한 이뮨셀이 대표적인 사례라 할수 있다. 후자인 내부생성 유도 방식은 T 세포 활성화에 관여된다고 알려진 싸이토카인인 IL2나 IL7을 투여해서 신체 내부에서 T 세포를 활성화 하는 방식이다. 지금까지 알려진 바로는 IL2의 경우 면역 기능을 억제하는 것으로 알려진 Treg 세포의 기능도 같이 증가시키는 것으로 나타남에 따라 각종 부작용이 존재하기 때문에 IL7이 항암제 개발의 더 좋은 타겟으로 인식되고 있다.
T 세포 기능 활성화 방식으로는 암 세포 표적기능을 T 세포 내부에 도입하는 방법으로 대표적인 예로 최근 노바티스사가 허가를 받은 CAR-T와 면역관문억제제를 통한 T 세포 활성화 방식이 있다.

3) 하이루킨 개발 전략
하이루킨은 1) 환자 체내의 T 세포 수 증가를 통해 면역력 및 생존률을 증가시킬 수 있으므로 단독투여로 개발될 수 있으며, 2) 면역관문억제제, 암백신 및 CAR-T 등과의 병용투여를 통해 암 특이적 T 세포 증가 및 지속력을 강화시킬 수 있는 방식으로도 개발될 수 있다.

4) 하이루킨 임상 계획
하이루킨은 현재 건강한 성인을 대상으로 안전성 및 PK/PD를 확인하기 위한 임상 1상을 국내에서 완료하였으며, 제넥신이 개발한 DNA 백신인 GX-188E와의 병용투여 임상 1b를 국내에서 진행 중에 있다. 기존 화학요법이나 방사선 요법과의 병용임상과 면역관문억제제와의 병용투여 임상은 제넥신의 해외 자회사인 NIT를 통해 2018년도부터 본격적으로 시작될 예정이다. 면역항암제로서의 하이루킨의 기전을 고려했을 때, 면역관문억제제를 보유하고 있는 글로벌사와의 공동연구 및 이를 바탕으로 한 기술이전도 기대해 볼만한 부분이다. <자료제공:하나금융투자>

박병우 기자  bwpark0918@pharmstock.co.kr

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